2.1 がんとミスマッチ修復機能

DNA 複製の際に生じる相補的ではない塩基対合(ミスマッチ)を修復する(Mismatch Repair:MMR)機能は、ゲノム恒常性の維持に必須の機能である。MMR 機能が低下している状態をMMR deficient(dMMR)、機能が保たれている状態をMMR proficient(pMMR)と表現する。MMR の機能欠損を評価する方法としてMSI検査、MMR タンパクに対する免疫染色(Immunohistochemistry: IHC)、NGS による評価法がある(詳細は 「2.4 dMMR 判定検査法」を参照)。MMR 機能の低下により、1 から数塩基の繰り返し配列(マイクロサテライト)の反復回数に変化が生じ、この現象をマイクロサテライト不安定性という。マイクロサテライト不安定性により、腫瘍抑制、細胞増殖、DNA 修復、アポトーシスなどに関与する遺伝子群に修復異常による変異が集積し、腫瘍発生、増殖に関与すると考えられている。マイクロサテライト不安定性が高頻度に認められる場合をMSI-High(MSI-H)、低頻度に認められるまたは認められない場合をMSI-Low/Microsatellite Stable(MSI-L/MSS)と呼ぶ。

一部のがんでは、MMR 機能の低下が認められる。主には、MMR 遺伝子変異やプロモーター領域の異常メチル化による発現低下などが知られている。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 遺伝子の病的バリアントや、MSH2 遺伝子の上流に隣接するEPCAM遺伝子の欠失 1-3)が先天的に認められるものをリンチ症候群と呼び、そこから発生する腫瘍をリンチ症候群関連腫瘍(Lynch-associated tumor)( 「3.リンチ症候群」参照 4), 5))と呼ぶ。一方、散発性のdMMR固形がん(sporadic dMMR tumor)では、主にMLH1 遺伝子のプロモーター領域の後天的な高メチル化 6)が原因となることが多い。